Применение тадалафила для лечения эректильной дисфункции у пациентов,перенесших радикальную простатэктомию
Несмотря на постоянное усовершенствование техники радикальной простатэктомии (РПЭ), эректильная дисфункция остается нередким осложнением операции. Термином «пенильная реабилитация» обычно обозначают различные виды терапии, направленные на восстановление эректильной функции после РПЭ. Большинство программ реабилитации включает назначение селективных ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5). В настоящее время тадалафил имеет преимущество перед другими иФДЭ-5 вследствие длительного периода полувыведения, а также наличия формы препарата для ежедневного приема, позволяющей исключить взаимосвязь сексуальной активности с приемом лекарства и благодаря уменьшенной дозировке теоретически меньшую вероятность побочных эффектов лечения. В данном обзоре литературы проанализированы клинические и фундаментальные исследования роли тадалафила в терапии эректильной дисфункции после РПЭ.
Радикальная простатэктомия (РПЭ) широко используется для хирургического лечения больных локализованным раком предстательной железы (РПЖ) при ожидаемой продолжительности жизни пациентов не менее 10 лет. Детальное описание Walsh и соавт. хирургической анатомии простаты способствовало внедрению в клиническую практику методики операции с сохранением сосудисто-нервных пучков. Несмотря на постоянное совершенствование техники нервосберегающей РПЭ (в том числе использование с этой целью роботической хирургической системы Da Vinci), частота эректильной дисфункции (ЭД) после операции составляет, по данным разных авторов, от 16 до 86 %. Согласно Hatzimouratidis и соавт. при отсутствии нарушений эрекции до операции среди мужчин 50–60 лет эректильная функция после операции сохраняется у 70–90 %, а после 70 лет — менее чем у 50 % пациентов.
К вероятным причинам развития ЭД после РПЭ относят прямое механическое воздействие на сосудисто-нервные пучки в ходе операции (нейропраксию), термическое повреждение нервов вследствие электрокоагуляции, ишемию из-за нарушения микроциркуляции и развитие местного воспаления, обусловленного хирургической травмой. Нейропраксия приводит к потере дневных и ночных эрекций и, соответственно, хронической гипоксии кавернозных тел. Согласно данным ряда экспериментальных исследований in vitro, а также у животных in vivo пенильная гипоксия приводит к аккумуляции коллагена, усиленному апоптозу гладкомышечных клеток и фиброзу на фоне повышенной выработки фактора роста β1 (TGF-β1). Одновременно понижается синтез простагландина Е1 и циклического аденозинмонофосфата (супрессоров TGF-β1), усиливается выработка эндотелина 1 (констриктора гладкой мускулатуры пениса). Прием ингибиторов фосфо диэстеразы 5-го типа (иФДЭ-5) приводит к увеличению концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что, в свою очередь, препятствует прогрессии кавернозного фиброза. Долгосрочное регулярное применение иФДЭ-5 мо-жет способствовать нормализации выработки оксида азота (NO) и профилактике фиброза пещеристых тел пениса, ассоциированного с гипоксией.
Для профилактики и лечения ЭД после нервосберегающей РПЭ в качестве терапии 1-й линии применяются иФДЭ-5, наиболее часто — тадалафил, силденафил и варденафил.
Все указанные препараты высокоэффективны при лечении ЭД различной этиологии, хотя их фармакокинетика и профиль безопасности различаются. Так, например, в отличие от других иФДЭ-5, употребление жирной пищи и алкоголя не влияет на абсорбцию тадалафила. Максимальная его концентрация в плазме крови достигается через 2 ч после приема (а не через 1 ч, как в случае с силденафилом и варденафилом). Отличительной особенностью тадалафила является также длительный период по лувыведения — 17,5–18 ч. Теоретическим пре имуществом продолжительного действия тадалафила является отсутствие зависимости между приемом препарата и сексуальной активностью (так назы ваемая сексуальная спонтанность). Кроме того, тадалафил в дозировке 5 мг/сут зарегистрирован для применения в РФ в самом начале 2011 г. и является единственным иФДЭ-5 с возможностью ежедневного приема.
Данные 3 экспериментальных работ, в которых оценивалась роль иФДЭ-5 при повреждении кавернозных нервов у крыс, показали, что при применении тадалафила 1) нормализуется соотношение глад-комышечных клеток и коллагена, 2) увеличивается регенерация гладких мышц, 3) уменьшается индекс апоптоза, 4) нормализуется экспрессия эндотелина В, 5) усиливается фосфорилирование некоторых киназ (см. таблицу).
Следует отметить, что все указанные исследования основаны на резекции или повреждении кавернозных нервов у животных (крыс) без удаления предстательной железы (ПЖ), и неизвестно, каковы были бы результаты при удалении ПЖ с семенными пузырьками. Возможность экстраполировать полученные данные на пациентов, перенесших РПЭ, также остается неясной, поскольку работы, оценивающие состояние кавернозной ткани до и после операции при приеме иФДЭ-5 по сравнению с плацебо, до настоящего времени не проводились.
Клиническое изучение эффективности и безопасности тадалафила у больных после РПЭ проведено в рамках мультицентрового, проспективного, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования в 38 клиниках США, Канады и Европы у 303 мужчин. Все пациенты, перенесшие РПЭ с двусторонним сохранением сосудисто-нервных пучков за 12–48 мес до начала исследования, принимали тадалафил в дозе 20 мг/сут по требованию (n = 201, средний возраст 59,8 года) или плацебо (n = 102, средний возраст 59,6 года) в те-чение 12 нед. Среднее значение домена эректильной функции по шкале IIEF (International Index of Erectile Function) после лечения оказалось досто-верно выше при приеме тадалафила по сравнению с плацебо (17,7 и 13,3 балла соответственно, р < 0,001). Частота положительного ответа на вопросы Sexual Encounter Profile 2 (успешная пенетрация) и 3 (успешный половой акт) в группах тадалафила и плацебо составила 53,9 и 32,4 %, а также 40,5 и 19,4 % соответственно (в обоих случаях р < 0,001). «Нормальная» эректильная функция (IIEF-EF 26) зарегистрирована у 24 % пациентов при лечении тадалафилом и у 4 % — при приеме плацебо (р < 0,001). Уровень удовлетворенности пациентов лечением по шкале EDITS (Erectile Dysfunction Inventory of Treatment Satisfaction) также был выше в группе тадалафила — 58 % по сравнению с 34 % в группе плацебо. Таким образом, авторы сделали вывод о высокой эффективности и хорошей переносимости лечения тадалафилом в дозе 20 мг по требованию у больных с ЭД после нервосберегающей РПЭ.
Необходимо отметить, что в данном протоколе не оценивалась эффективность тадалафила в дозировке 10 мг, успешно применяемого для терапии ЭД, а также не изучалось действие препарата при сохранении сосудисто-нервных пучков с одной стороны или в ситуации, когда нервы не сохранялись. Кроме того, в исследование включались некоторые пациенты, ранее принимавшие силденафил, но результат лечения тадалафилом в зависимости от предшествующей эффективности или неэффективности силденафила в данном аспекте не рассматривался.
Е.И. Велиев и О.Б. Лоран назначали пациентам тадалафил 20 мг через 3 мес после унилатеральной (n = 12) или билатеральной нервосохраняющей РПЭ (n = 18) [21]. Спустя 1 год после операции «частичная эрекция, отличная от дооперационной» (оценивавшаяся по шкале IIEF), имела место в 42 и 61 % случаев соответственно. При оценке результатов данной публикации следует принимать во внимание отсутствие контрольной группы, небольшое число пациентов, а также начало приема тадалафила через 3 мес после РПЭ.
В исследовании Aydogdu и соавт. отмечено, что у больных после двусторонней нервосберегающей РПЭ при лечении тадалафилом 20 мг/сут 3 раза в неделю (n = 32) через 1 год наблюдения не отмечалось статистически достоверного уменьшения длины полового члена (в состоянии покоя и эрекции) по сравнению с контрольной группой (n = 33).
Комплексное лечение, направленное на восстановление эректильной функции после РПЭ и включающее регулярный прием различных иФДЭ-5, называют пенильной реабилитацией. До настоящего времени среди специалистов не существует единого мнения об эффективности таких программ. Так, по данным одного из протоколов, включавшего наибольшее число пациентов (n = 628), не было отмечено преимуществ варденафила при приеме по требованию или ежедневно (на ночь) по сравнению с плацебо через 8 нед после окончания лечения, в то время как ряд других исследований свидетельствовал о положительной роли регулярного приема иФДЭ-5 у больных, перенесших РПЭ.
Lee и соавт. в рамках программы пенильной реабилитации пациентам после робот-ассистированной РПЭ назначали тадалафил в дозе 20 мг 3 раза в неделю (n = 42) или силденафил 100 мг 3 раза в неделю (n = 35). При медиане наблюдения 8 мес было отмечено, что 32 % мужчин прекратили прием иФДЭ-5 в срок меньше2 мес после РПЭ, 72 % — в течение 6 мес. Факторами хорошего прогноза восстановления эрекции являлись ненарушенная дооперационная эректильная функция и длительный прием иФДЭ-5. Основной причиной низкой комплаентности пациентов авторы посчитали высокую стоимость лечения.
В целом, помимо стоимости терапии, факторами риска неэффективности лечения ЭД после РПЭ являются недостаточная информированность пациентов о правильном приеме иФДЭ-5 и нередкое от-сутствие адекватного контроля со стороны врачей. Так, Salonia и соавт. при назначении 100 мужчинам после РПЭ с двусторонним сохранением сосудистонервных пучков тадалафила 10 мг, варденафила 10 мг или силденафила 50 мг отметили, что 49 % пациентов приняли решение не принимать иФДЭ-5, 36 % выбрали вариант приема препарата по требованию и 15 % — для ежедневного приема. Через 18 мес наблюдения 72,6 % мужчин, начавших лечение после операции, прекратили его.
Относительно роли тадалафила в программе пенильной реабилитации (но без удаления ПЖ) представляет интерес публикация Aversa и соавт. В рамках от-крытого перекрестного исследования 20 пациентов с ЭД были рандомизированы на группы приема тадалафила 20 мг через день (1-я группа) или по требованию, но не более 8 таблеток в месяц (2-я группа). Через 4 нед наблюдения в 1-й группе выявлено достоверное (+8,3 %) увеличение степени расширения кавернозных артерий и усиление средней скорости систолического пенильного кровотока в отсутствие эрекции. При регулярном приеме тадалафила зарегистрировано также снижение ассоциированных с вазоконстрикцией числа молекул сосудисто-клеточной адгезии, С-реактивного белка и эндотелина-1. У пациентов 2-й группы указанных эффектов не отмечалось, что позволило авторам сделать вывод о теоретически более выраженном благоприятном влиянии регулярного приема тадалафила на ткани полового члена (условная модель клинической ситуации после радикальной операции на органах малого таза).
Несмотря на то что клиническая эффективность приема иФДЭ-5 в программах пенильной реабилитации остается спорной, фундаментальные исследования демонстрируют хорошие результаты лечения животных в эксперименте.
В работе Vignozzi и соавт. изучалось действие тадалафила у крыс в дозе 2 мг/кг/сут в течение 3 мес после пересечения кавернозных нервов (модель радикальной операции на органах малого таза). У животных, получавших лечение, при электростимуляции кавернозных нервов с одновременной регистрацией интракавернозного давления гемодинамические показатели превосходили таковые у крыс из группы сравнения (где лечение тадалафилом не проводилось). Было показано также, что при лечении тадалафилом улучшилось соотношение гладких мышц и коллагена в пещеристых телах и вследствие лучшего кровоснабжения усилилась оксигенация тканей. Авторы сделали заключение о том, что положительный эффект лечения при постоянном приеме тадалафила обусловлен восстановлением и поддержанием регулярной кавернозной оксигенации.
По данным тех же исследователей, после двусторонней кавернозной нейротомии тестостеронозаместительная терапия в сочетании с приемом тадалафила также оказывает благоприятное действие на целый ряд морфологических, биохимических и физиологических параметров.
В ходе исследования Kovanecz и соавт. экспериментальные животные получали тадалафил в дозе 5 мг/кг/сут ретролингвально. При терапии тадалафилом через 45 дней отмечались более выраженный ответ на прием папаверина, а также нормальные веноокклюзивные показатели при пенильной кавернозометрии по сравнению с плацебо. Кроме того, у пролеченных крыс в пещеристых телах оказалось выше соотношение гладкая мускулатура/коллаген и ниже индекс апоптоза, что, по мнению авторов, свидетельствовало о лучшем функциональном состоянии кавернозной ткани.
Восстановление эректильной функции после нервосберегающей РПЭ является длительным и может продолжаться до 24 мес. В связи с этим для пенильной реабилитации теоретически предпочтительнее выбирать препарат более длительного дей-ствия, как, например, у тадалафила. Если иФДЭ-5 при регулярном приеме действительно оказывают положительное влияние на кавернозную ткань полового члена, то продолжительность действия препарата имеет важнейшее значение.
В урологической клинике МГМСУ разработан принципиально новый метод лечения и профилактики ЭД – модулируемая эректильная оксигенация кавернозной ткани полового члена (МЭОКТ; патент Российской Федерации на изобретение № 2228754). Указанный подход используется в том числе при пенильной реабилитации у больных после РПЭ. Как показывает наш опыт, МЭОКТ значительно улучшает качество эрекций, активизирует кавернозную гемодинамику и обеспечивает профилактику развития пенильного фиброза, не вызывая побочных эффектов. Изучение эффективности тадалафила 5 мг 1 раз в сутки при проведении МЭОКТ у пациентов, перенесших РПЭ, в клинике урологии МГМСУ продолжается в настоящее время.
Заключение
В настоящее время не существует консенсуса об оптимальном способе реабилитации сексуальной функции после РПЭ: не вызывает сомнения лишь тот факт, что любая программа реабилитации более эффективна, чем простое наблюдение.
Результаты фундаментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что прием иФДЭ-5 улучшает эректильную функцию пациентов, перенесших РПЭ. Данных опубликованных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований с участием значительного числа больных после радикальной операции (с использованием робототехники), получавших долгосрочную терапию иФДЭ-5, немного.
С учетом необходимости длительного лечения, сопровождающегося минимумом побочных эффектов и начатого в максимально ранние сроки после РПЭ (сразу после удаления уретрального катетера или в течение первого месяца после операции) тадалафил в дозе 5 мг/сут для ежедневного приема представляется в настоящее время оптимальным препаратом для регулярного применения у мужчин, заинтересованных в реабилитации эректильной функции. Другим вероятным положительным эффектом тадалафила у некоторых оперированных пациентов может быть уменьшение выраженности симптомов нижних мочевых путей (СНМП), отмечающихся в 15–25 % случаев после РПЭ. Патофизиологический механизм влияния иФДЭ-5 (и в частности, тадалафила) на СНМП остается до конца неясным и является в настоящее время предметом пристального изучения многих исследователей.